Excel bietet mit der Eigenschaft "Globals.ThisWorkbook.Saved" die Möglichkeit zu überprüfen, ob ein Excel Dokument seit dem letzten Speichern verändert wurde.

Im MSDN steht:

Eigenschaftenwert
true, wenn seit dem letzten Speichern der Arbeitsmappe keine Änderungen an dieser vorgenommen wurden, andernfalls false.

In einem Projekt benötigte ich diese Abfrage, musste aber feststellen, dass diese nicht funktioniert, wenn die Datei direkt aus dem Webbrowser herunter geladen wird. Da die Datei beim Herunterladen zwischengespeichert wird, ist die Eigenschaft true, obwohl das Excel Dokument nicht geöffnet wurde bzw. manuell gespeichert wurde.